고려대 고영규 교수팀, 당뇨 치료를 위한 단백질 발견
Nature Communications誌 발표
"MG53 단백질을 억제시키면 인슐린 저항성 사라져" 

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▲ 생명과학대학 생명과학부 고영규 교수

 

고려대 생명과학대학 생명과학부 고영규 교수 연구팀이 인슐린 신호전달을 조절하는 MG53이라는 새로운 단백질을 발견했다. 연구팀은 MG53 유전자가 제거된 생쥐의 골격근에서 인슐린 신호전달이 증폭되어 고지방식에 의한 인슐린 저항성이 사라짐을 관찰했다.

고영규 교수의 주도 하에 이재성 박사, 박준섭 박사과정생이 참여한 이번 연구는 미래창조과학부와 한국연구재단이 추진하는 ‘신약타겟 발굴검증사업'의 지원을 받아 수행됐으며, 연구결과는 과학저널인 ’네이쳐 커뮤니케인션스(Nature Communications)‘지에 발표됐다.

연구팀은 이번 연구에서 MG53 단백질이 인슐린 신호전달과정의 핵심 단백질인 IRS-1를 분해시킨다는 것을 밝혀냈다. MG53 유전자가 제거된 생쥐의 골격근에서는 IRS-1 단백질의 분해가 일어나지 않음에 따라 IRS-1 단백질 양이 증가되기 때문에 인슐린 신호 전달이 증폭됨을 관찰했다. 게다가 MG53 유전자가 제거된 생쥐에게 고지방식을 먹여도 인슐린 저항성이 일어나지 않음을 보여줌으로써 향후 연구될 MG53 억제제가 제2형 당뇨 치료제로 사용될 수 있음을 증명했다.

골격근과 심장근에서만 특이적으로 발현되는 MG53 단백질은 IRS-1을 억제하는 역할을 함으로써 골격근의 분화를 제어하는 것으로 알려져 왔다. 고영규 교수팀은 MG53이 단백질의 분해에 관여하는 RING 영역을 가지고 있기 때문에 IRS-1의 분해를 유도할 수 있을 것이라는 아이디어로부터 연구를 시작했으며, 이를 입증하기 위해 MG53의 RING 영역에 돌연변이를 일으킨 결과, RING 영역이 변형된 MG53은 IRS-1을 분해시키지 못하여 IRS-1의 양이 증가하고 인슐린 신호전달이 증폭됐다.

고영규 교수팀은 이번 연구에 대한 후속 연구로 MG53과 IRS-1의 상호작용을 깨트리는 신약 후보물질을 찾았는데, 근육세포에서 이 후보물질이 작용하면 IRS-1 단백질양이 증가하여 인슐린에 의한 포도당유입이 증가함을 확인했다.

고영규 교수팀은 현재 미래창조과학부의 연구지원으로 이 신약 후보물질을 제2형 당뇨 치료제로 개발하고 있는 중이다.

 

< 용 어 설 명 >

인슐린 신호전달 : 식사 후 혈당량이 증가하면 이자에서 분비된 인슐린에 의해서 포도당이 골격근, 간, 지방으로 유입되어 혈당량이 정상 수준으로 되돌아간다. 인슐린이 인슐린 수용체(IR)와 결합하여 발생한 신호는 인슐린 수용체 기질(IRS-1) 등을 거쳐서 전달되어, 포도당을 골격근, 간, 지방으로 유입시킨다. 인슐린의 신호전달 과정에 문제가 생기면 인슐린 저항성이 발생하여 제 2형 당뇨병이 생긴다.


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▲ 그림 1. 8주된 MG53 야생생쥐(MG53+/+)과 MG53 적중생쥐(MG53-/-)에 고지방식을 8주 동안 먹인 후 인슐린 저항성을 유도하였다. 고지방식 후 인슐린 저항성이 생기면 혈중 지방산과 인슐린 양이 급격하게 증가하고 포도당 주입 후 상당 시간동안 혈당량이 떨어지지 않는다. 각각의 생쥐를 12시간 굶긴 후 혈중 지방산과 인슐린 양을 측정하거나(왼쪽과 가운데 판넬), 포도당을 주입시킨 후 혈당량을 측정(오른쪽 판넬)하여 인슐린 저항성이 생기는 지를 조사하였다. MG53+/+ 생쥐의 경우 인슐린 저항성이 나타났으나 MG53-/- 생쥐의 경우 인슐린 저항성이 전혀 생기지 않았다. 이 데이터는 MG53 단백질발현을 억제시키면 인슐린 저항성을 치료할 수 있음을 보여주고 있다.

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▲ 그림 2. MG53은 인슐린저항성을 치료하기 위한 타겟 단백질이다. 근육분화동안 MG53 단백질은 IGF, IGF 수용체, 인슐린 수용체 기질(IRS-1), PI3K, Akt의 신호전달 경로를 따라서 MyoD를 포함하는 전사인자를 활성화시킨다. 활성화된 MyoD 전사인자는 MG53의 전사를 촉진시킨다. 근육분화가 완성되면 세포막에서 축적된 MG53 단백질은 IRS-1과 상호작용하여 IRS-1의 유비퀴티네이션과 분해를 촉진시켜서 인슐린과 IGF 신호전달을 약화시킨다. 따라서 MG53 유전자가 제거된 생쥐의 골격근에서 IRS-1의 양이 증가하기 때문에 인슐린과 IGF 신호전달이 증폭되어 인슐린 저항성이 유발되지 않는다. 이러한 기전에 착안하여 MG53과 IRS-1의 상호작용을 깨는 물질을 찾아 인슐린 저항성을 치료하는 약제를 개발하는 과제를 현재 수행하고 있다.

 

자료:고려대학교

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